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认知功能下降是阿尔茨海默病前兆,中国新药九期一或为早治疗带来新希望

阿尔茨海默病(AD)是全球十大死因之一,占“老年痴呆症”病例的绝大部分。因发病隐秘,且发病率随年龄增大会持续上升,目前已席卷全世界各个角落,无情吞噬着患者的健康以及家庭的幸福。随着社会老龄化加速,阿尔茨海默病患者人数不断攀升,多国已将该疾病列入重要的公共卫生管理议题之一。

但是,阿尔茨海默病尚缺乏治愈的手段,上海交通大学附属第六人民医院老年科主任医师郭起浩接受采访时表示:“认知功能下降是阿尔茨海默病能最早观察到的前兆。我国认知功能下降人群日趋庞大,如果忽视对这类人群的早筛与干预,或将引爆社会的‘痴呆危机’”。

“痴呆危机”或将引爆,病耻感、认知误区是主要因素

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统的退行性疾病,随着疾病的发展,患者大脑神经元持续受损,导致包括思考、学习和记忆等认知功能下降、减退,直至进入痴呆,最终丧失一切生活自理能力,最后往往死于各种并发症。

近年来,这种致命疾病的患者人数正以惊人的速度增长。据《2019世界阿尔茨海默病报告》统计,世界上每3秒就会多一名痴呆症患者,包括阿尔茨海默病在内的全球痴呆症患者已有5000万人,到2050年将达1.52亿人。而中国是全球阿尔茨海默病患者最多的国家,占全球的25%,包括阿尔茨海默病在内地痴呆症患者已经超过1000万人。

令人担忧的是,患者病耻感是导致阿尔茨海默病的认知程度低、就诊率低、接纳医治占比低的主要原因之一。世界最大规模阿尔茨海默病态度调查显示,遍布155个国家的7万名样本中,有超出85%的患者表示,在社交活动中觉得“被忽略”、“被抵触”,并且在有全国痴呆症计划和宣传活动的国家,即便意识到自己有问题时,仍然会推迟寻求帮助。报告显示,60%的家庭回避谈论患者的病情。不少临床医生反映,患者得知病情后产生病耻感,从而回避交流、脱离医院治疗,导致病情加速。

此外,公众对疾病的误解和忽视也是阿尔茨海默病无法被早期干预的重要原因。2019年《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示,85%的阿尔茨海默病患者家庭认为老人记忆下降是自然衰老过程,没有必要治疗而延迟就诊。而一旦阿尔茨海默病患者进入“痴呆”阶段,会失去自理能力,给家庭、社会带来沉重的负担。

宣武医院神经内科主任贾建平教授及其团队在《阿尔茨海默病在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》论文中指出,在阿尔茨海默病的疾病负担中,门诊费、住院费等直接医疗费用仅占总花费的32.51%,剩下的67.49%均为非直接医疗费用,包括就医的交通住宿费、家庭正规护理费以及照护者的精神痛苦和意外受伤等。2015年,中国阿尔茨海默病患者的年人均花费为19144.36美元(约合人民币13万元),我国阿尔茨海默病所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元(约合人民币11406亿元)。预计到2030年,我国阿尔茨海默病经济负担将达到2.54万亿美元(折合成人民币约17万亿元)。

在承担高额经济负担的同时,照料资源稀缺也将成为未来的社会问题。

“专业护理机构相对较少,如果有的话也比较昂贵,一般养老机构(一个月)四五千,如果对失智症专业照顾的话基本上是(一个月)一万上下,所以很多老人没法承担这样的费用。”中国老年保健协会阿尔茨海默病分会常务委员兼副秘书长、天津医科大学总医院神经内科医生张楠表示,阿尔茨海默病患者的照护,不仅仅是个医学问题,更是一个社会问题。

“目前中国老龄化速度正在加快,表现为认知功能下降的人群将越来越庞大,如果没有及时意识到早筛的重要性,可能会引爆社会‘痴呆危机’,给家庭和社会造成严重负担。”郭起浩补充道,中国将在2022年时正式进入老龄社会,65岁及以上人口将占总人口的14%以上。与此同时,高发于65岁以上的阿尔茨海默病也正以每年新增30万患者的速度爆发式蔓延。据估计,到2050年中国阿尔茨海默病患者及其他痴呆患者将超过4000万人,超出加拿大总人口。

避免痴呆“束手无策”,认知功能下降亟需早辨别、早干预

据了解,阿尔茨海默病病程主要分为三大阶段:第一阶段,无法观察到明显症状,但大脑已发生诸如Aß沉积等病理变化;第二阶段,轻度认知功能障碍(MCI),表现为认知功能下降;第三阶段为痴呆阶段。

“早辨别、早干预”是医学专家对延缓疾病的一致建议。张楠表示,阿尔茨海默病要特别强调早发现、早诊断、早治疗,让病人尽量维持在轻中度的水平。北医六院记忆中心主任王华丽教授也有同样的建议,她认为患者和家属应该在发现任何有关症状时就进行专业筛查,以尽早确诊和治疗,“对于阿尔茨海默病来说,越早发现,越早干预,效果越好。”

2019年,国家卫生健康委发布《阿尔茨海默病预防与干预核心信息》时明确指出,患者和家人应知晓阿尔茨海默病早期迹象,加以积极预防干预。

“在日常生活当中,当人们最早能够辨别出患者变化时,往往处于MCI阶段,患者表现出记忆、语言、计算等认知功能下降,比如买菜忘了付钱、要买五样菜只买了三样菜等生活细节。”郭起浩认为,由于起病症状不明显,大部分人把认知功能下降误解为“老糊涂”,也有不少患者及家属因为病耻感而错过认知功能下降阶段的筛查和干预。

郭起浩表示,在认知功能下降阶段如果无法及时筛查、干预,待疾病发展至第三阶段时将束手无策,“有一点需要特别警惕,65岁以上人群的MCI患病率高达20%,超过一半的MCI患者会在5年内进展为痴呆阶段。”

药物研发如大型“坟场”,中国创新药九期一或成新希望

郭起浩说,“早期筛查意味着实施早期治疗,药物干预认知功能下降是治疗疾病的重要手段之一。”

然而,由于阿尔茨海默病的发病机制尚不明确等原因,该领域如同药物研发的大型坟场,使得国际制药巨头几近全军覆没,其中包括罗氏、礼来、阿斯利康、默沙东、强生等药企。

2019年3月,基于Aß沉积以及Tau蛋白假说进行研发的新药阿杜那单抗(Aducanumab)因临床试验效果不佳而终止项目。虽然研究人员重新分析试验数据时发现,长时间使用高剂量能够使患者认知功能得到改善,并于今年正式提交新药上市申请,但其数据的争议和明显的副作用,仍然使得业内对其前景非常谨慎。

药物研发屡次失败,使得学术界不断寻找新的发病机制假说和治疗阿尔茨海默病的新策略。近年,科学家对阿尔茨海默病的发病原理进行了多角度研究。令人欣喜的是,中国的研究团队通过二十年的潜心研究,为靶向脑-肠轴治疗阿尔茨海默病这一新策略提供了翔实证据。

“基于阿尔茨海默病患者肠道菌群具有其特殊组成,我们(研究团队)推测肠道中大量动态平衡的促炎和抑炎菌群在外界压力刺激条件下失去平衡、进而导致促炎发生,最终通过‘脑-肠轴’促进神经炎症的发生。”中国科学技术大学生命科学学院教授朱书在解读研究成果时指出,神经炎症与Aß沉积密切相关,中国研究团队证实了这一猜想,并且提供了阿尔茨海默病肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的具体分子机制。

具体来说,中国研究团队通过系统研究发现GV-971通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别时苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症,减少脑内Aß沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能下降。除了靶向调节肠道菌群失衡外,GV-971还能直接透过血脑屏障,通过多位点、多片段、多状态地捕获Aß,抑制Aß聚集体的形成,并使已形成的聚集体解聚。

公开资料显示,基于上述研究成果研发的阿尔茨海默病新药“九期一”已于去年年底获批上市。该药物临床实验结果显示,药物有效率高达78%,服用9个月以后将显著改善患者认知功能下降的趋势。今年4月,FDA正式批准该药物的国际多中心三期临床试验,据悉该项研究预计在2024年完成,争取2025年完成新药全球注册。

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